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    公开号:WO1988006041A1
    申请号:PCT/JP1988/000187
    申请日:1988-02-22
    公开日:1988-08-25
    发明作者:Kiyoshi Miyazawa；Tadahiro Chiba；Yuhei Iwata；Uhei Tamura；Isao Murotani；Shuya Tamaki
    申请人:Shiseido Company Ltd.；
    IPC主号:A61K9-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 経皮吸収促進剤及びこれを合有する皮膚外用製剂
    [0002] 技 術 分 野
    [0003] 本発明は経皮吸収促進剤及び該経皮吸収促進剤成分を舍有 する皮膚外用製剤に閬する。 更に詳し く は、 本発明は、 （A ) ァニオ ン性界面活性剤の一種又は二種以上と、 ァニオ ン性界 面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の一種 も し く は二種以上、 （ B ) ァニオ ン性界面活性剤の一種又は 二種以上と、 分子内に窒素原子を有さない非ィォン性界面活 性剤の一種もし く は二種以上、 （ C ) 両性界面活性剤および 半極性界面活性剤の一種又は二種以上と、 分子内に窒素原子 を有する非イ オ ン界面活性剤の一種又は二種以上、 （ D ) 分 子内に窒素原子を有する、 非イ オ ン性界面活性剤、 両性界面 活性剤、 半極性界面活性剤及びカチォン性界面活性剤からな る群から選ばれる一種又は二種以上と、 分子内に窒素原子を . 有さない非イ オ ン性界面活性剤の一種又は二種以上、 又は ( E ) ア ミ ンォキシ ドを有効成分とする経皮吸収促進剤並び に該経皮吸収促進剤と薬効成分とを舍有する皮膚外用製剤に 関する。
    [0004] 背 景 技 術
    [0005] 従来から薬効成分の投与方法としては、 経口投与や注射に よる皮下、 筋肉内、 静脈内への投与、 直腸や口腔内の粘膜へ の投与等がひろ く行なわれ、 中でも経口投与が広く行なわれ てきた。 しかしながら経口投与の場合には吸収が不十分であ つたり、 効果の持続をはかるために一時的に必要以上に高い 体内濃度となったり、 胃腸障害や食' 不振等の i作用をひき おこしたりするなどの欠点があつた 又、 注射による投与で は吸収ば速であるが医師等の専門家が必要であつた。
    [0006] 近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投与方 法による外用製剤が開発されてきている。 しかしそのような 外用製剤においても、 未だ充分な経皮吸収性が得られない場 合が多く満足できる状態とは言いがたい。
    [0007] すなわち皮膚の表面は皮餍角質層と呼ばれ、 本来、 体外か らの異物の侵入を防御するバリ ヤ一と しての生理的機能を有 するものであるため、 ただ単 ^従来外用製剤に常用されてき た基剤中に薬効成分を配合しただけで.は、 充分な経皮吸収性 が得られない。
    [0008] これを改良するために近年、 各種の経皮 収促進剤が提案 されている。 例えば、 ジメ チルスルホキシ ド、 ジメ チルホル ムア ミ ド、 ジメ チルァセ トア ミ ド、 メ チルデシルスルホキシ ド等が公知であるが、 これらのものは経皮吸収促進効果、 安 全性、 使用感の点で充分なものとは言いがたい。
    [0009] 発明の開示
    [0010] 従って、 本発明の目的は、 前記した従来技術の問題点を排 除し、 薬効成分の経皮吸収促進効果に優れ、 かつ安全性及び 使用感の点でも満足できる経皮吸収促進剤を提供するこ とに ある。 本発明の別の目的は、 経皮吸収促進剤と薬効成分とを 配合した、 薬効成分の経皮吸収促進剤効果に優れ、 かつ安全 性及使用感の点でも満足できる皮膚外用製剤を提供すること にある o 本発明のその他の目的及び有利な点は以下の記載から明ら かな通りである。
    [0011] すなわち本発明は、 ァニオ ン性界面活性剤の一種又は二種 以上と、 ァニオ ン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有 する界面活性剤の一種又は二種以上とを有効成分とする薬効 成分の経皮吸収促進剤及び所望の薬効成分と上記経皮吸収促 進剤成分とを舍有する皮廣外用製剤を提供する。
    [0012] 本発明は、 また、 両性界面活性剤及び半極性界面活性剤の —種又は二種以上と、 分子内に窒素原子を有する非イ オ ン界 面活性剤の一種又は二種以上とを有効成分とする薬効成分の 経皮吸収促進剤並びに所望の薬効成分と上記経皮吸収促進剤 成分とを舍有する皮膚外用製剤を提供する。
    [0013] 本発明は、 更に、 ァニオン性界面活性剤の一種又は二種以 上と、 分子内に窒素原子を有さない非ィォン性界面活性剤の 一種又は二種以上とを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促 進剤及び所望の薬効成分と上記経皮吸収促進剤成分とを含有 する皮膚外用製剤を提供する。
    [0014] 本発明は、 更に、 分子内に窒素原子を有する非イ オ ン性界 面活性剤、 両性界面活性剤、 半極性界面活性剤及びカチオン 性界面活性剤からなる群から選ばれる一種又は二種以上と、 分子内に窒素原子を有さない非ィォン性界面活性剤の一種又 は二種以上とを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進剤並 びに所望の薬効成分と上記経皮吸収促進剤成分とを舍有する 皮餍外用製剤を提供する。
    [0015] 本発明は、 更に、 ア ミ ンォキシ ドを有効成分とする薬物の 経皮吸収诨^剤及び所望の薬効成分と上記^ 眞 ¾促進剤と を舍有する 虜外用製剤を *供する。 .
    [0016] 発明を実施するための好ましい態檨
    [0017] 以下、 本発明の構成について詳述する。
    [0018] 上記ァニオン性界面活性剤としては、 カルボン酸基、 スル ホン酸基、 硫酸エステル基、 リ ン酸エステル基を分子内に一 種又は二種以上有するァニォン性界面活性剤が挙げられる。 カルボン酸基を有するものとしては脂肪酸セ ツゲン、 ヱーテ - ルカ'ルボン酸およびその塩、 ァ ミル酸と脂肪酸の縮合物等の カルボン酸塩等を、 又、 スルホン酸塩を有するものとしては、 アルキルスルホ ン酸塩、 スルホコハク酸、 エステルスルホン 酸塩、 アルキルァ リ ル及びアルキルナフタ レンスルホン酸塩、 N—ァシルスルホン酸塩、 ホルマリ ン縮合系スルホ ン酸塩等 を、 硫酸エステル基を有するものとしては、 硫酸化油、 エス テル硫酸塩、 アルキル硫酸塩、 エーテル硫酸塩、 アルキルァ リ ルエーテル硫酸塩、 ア ミ ド硫酸塩等を、 リ ン酸エステル基 を有するものとしては、 アルキルリ ン酸塩、 ア ミ ドリ ン酸塩、 エーテルリ ン酸塩、 アルキルァ リ ルエーテルリ ン酸塩等を挙 げることができる。 これらの中から一種または二種以上が任 意に選択される。
    [0019] 一方、 ァニオ ン性界面活性剤以下で窒素原子を分子内に有 する界面活性剤としては、 窒素原子を分子内に有する非ィォ ン性界面活性剤、 両性界面活性剤、 半極性界面活性剤、 カチ ォン性界面活性剤等を挙げることができる。
    [0020] 窒素原子を分子内に有する非ィォン界面活性剤としてば、 脂肪酸ァルカノ ールア ミ ド、 ポ リ オキ シエチレン脂肪酸ア ミ ド、 アルカノ ールァ ミ ンのエステル、 ポリ オキシエチレンァ ルキルア ミ ン等をあげることができる。
    [0021] 窒素原子を分子内に有する両性界面活性剤としては、 N、 N —ジメ チルー N—ラウ リ ルー N —カルボキシメ チルァ ンモ ニゥムベタイ ン、 N、 N —ジメ チル一 N —ォ レイ ル _ N —力 ルボキシメ チルァ ンモニゥムべタイ ン等のカルボキシべタイ ン ； 2 —ラウ リ ル一 N —カルボキシェチノレー N —ヒ ドロキ シ ェチルイ ミ ダゾリ ニゥムベタイ ン、 2 —ラウ リ ノレ一 N —カル ボキシメ チル一 N —ヒ ド αキシェチルイ ミダゾリ ニゥムベタ ィ ン等のィ ミダゾリ ン誘導体 ； Ν —ヤシアルキル一 /9 一ア ミ ノ プロ ピオ ン酸ソーダ塩、 Ν —ヤ シアルキル一 /5 —ィ ミ ノ ジ プロ ピオ ン酸ージ—ソ一ダ塩等のア ミ ノ カルボン酸塩 ； スル ホべタイ ン ； ァ ミ ノ べタイ ン等をあげる こ とができる。
    [0022] 窒素原子を分子内に有する半極性界面活性剤としては、 ラ ゥ リ ノレジメ チルア ミ ンォキサイ ド、 ステア リ ノレジメ チルア ミ ンオキサイ ド、 ビス一 （ 2 —ヒ ドロキ シェチル） ラ ウ リ ルァ ミ ンォキサイ ド等のア ミ ンォキサイ ド等をあげる こ とができ る。
    [0023] 窒素原子を分子内に有するカチオ ン性界面活性剤と しては、 脂肪酸ア ミ ン塩、 アルキル四級アンモニゥム塩、 芳香族四級 ア ンモニゥム塩、 ピリ ジユウム塩、 イ ミダゾリ ウム塩等を挙 げることができる。 これらの中から一種又は二種以上を任意 に選択して使用することができる。
    [0024] 上記ァニォン性界面活性剤とァニォン性界面活性剤以外で 分子内に窒素原子を-有する界面活性剤との割合は、 分子比で 好ましく は 20 ： 1 ないしは 1 ： 20、 更に好ま しく は 10 ： 1 ないしは 1 ： 10である。
    [0025] 本発明の第二の態様において使用するァニォン性界面活性 剤としては前記した通りである。
    [0026] 一方、 本発明の第二の態様について使用される分子内に窒 素原子を有さない非ィォン性界面活性剤としては、 例えば、 ソルビタ ンモノ ォレエー ト、 ソルビタ ンモノ ィ ソステアレー ト、 ソルビタ ンモノ ラウ レー ト、 ソルビタ ンモノノ、 ·ルミテー ト、 ソルビダンモノ ステア レー ト、 ソルビタ ンセスキォレエ ー ト、 ソゾレビタ ン ト リオレエー ト、 ペンター 2 —ェチルへキ シノレ酸ジグリ セロールソルビタ ン、 テ ト ラー 2 —ェチルへキ シル酸ジグリ セロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エス テル類、 モノ綿実油脂肪酸グリセリ ン、 モノ エルカ酸グリ セ リ ン、 セスキォレイ ン酸グリ セ リ ン、 モノ ステア リ ン酸ダリ セリ ン、 モノ ステア リ ン酸グリ セリ ンリ ンゴ酸等のグリ セ リ ンポリ グリ セ リ ン脂肪酸類、 モノ ステア リ ン酸プロ ピレ ング リ コール等のプロ ピレングリ コール脂肪酸エステル類、 硬化 ヒマシ油誘導体、 グリ セリ ンアルキルエーテル等の親油性非 イ オン界面活性剤、 ポリオキシエチレン （以下、 P0Eという ） ソルビタ ンモノ ォ レー ト、 ソルビタ ンモノ ステア レー ト、
    [0027] P0E ソルビタ ンモノ ォレー ト、 P0Eソルビタ ンテ トラオレェ ー ト等の P0Eソルビタ ン脂肪酸エステル類、 P0Eソルビッ ト モノ ラウ レー ト、 P0Eソルビッ トモノ ォレエー ト、 P0Eソ レ ビッ トペンタォレエー ト、 P0Eソノレビッ トモノ スチアレー ト 等の POEソルビ ト脂肪酸エステル類、 P0Eグリ セ リ ンモノ ステア レー ト、 P0Eグリ セ リ ンモノ イ ソステア レー ト、 P0E ダリ セ リ ン ト リ イ ソステア レー ト等の P0Eグリ セ リ ン脂肪酸 エステル類、 P0 Eモノ ォ レエー ト 、 P0E ジステア レー ト、 P0E モノ ジォ レエー ト、 ジステア リ ン酸エチレングリ コール 等の P0E脂肪酸エステル類、 P0Eラウ リ ルエーテル、 P0Eォ レ イ ノレエ一テスレ、 P0Eステア リ ノレエーテノレ、 P0Eベへニスレエ 一テル、 P0E 2 —ォクチル ドデシルエーテル、 P0Eコ レスタ ノ ールエーテル等の P0Eアルキルエーテル類、 P0Eォクチル フエニルエーテル、 P0Eノユルフェニルエーテル、 P0Eジノ ユルフェニルエーテル等の P0Eアルキノレフェニルエーテル類、 プル口ニッ ク等のプル口ニック型類、 P0E · POP セチルエー テル、 P0E · POP 2 —デシルテ ト ラデシルエーテル、 P0E · POP モノ プチルェ一テル、 P0E · POP 水添ラノ リ ン、 P0E · POP グリ セ リ ンエーテル等の P0E · POP アルキルエーテル類、 ジグリ セ リ ンモノ ォ レー ト、 へキサグリ セ リ ンステア レー ト、 デカグリ セ リ ンモノ ラ ウ レー ト等のグリ セロールまたはポリ グリ セロールの脂肪酸エステル、 テ ト ロ ニ ッ ク等のテ ト ラ P0E · テ ト ラ POP エチレンジア ミ ン縮合物類、 P0Eヒマシ油、 P0E硬化ヒマシ油、 P0E硬化ヒマシ油モノ ィ ソステア レー ト、 P0E硬化ヒマシ油 ト リ ィ ソステアレー ト、 P0E硬化ヒマシ油 マ レイ ン酸等の P0Eヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、 P0Eソル ビッ ト ミ ツロウ等の P0Eミ ツロウ · ラノ リ ン誘導体、 P0Eプ ロ ピレングリ コール脂肪酸ェステル、 ショ糖脂肪酸ェステル、 P0Eノ ニルフユニルホルムアルデヒ ド縮合物等の親水性非ィ ■ ォ ン界面活性剤が挙げられ' |-。 ： - - 上記ァニオン性界面活性剤ど分子内に窒素原子を有さない 非イ オン性界面活性剤との割合は、 分子比で好まし ぐは 20 : 1 ないしは 1 ： 20、 更に好ましく は 10 ： 1 ないしは 1 ： 10で ある。
    [0028] 本発明の第三の態様において使用される両性界面活性剤と , しては、 N、 N—ジメ チル一 N—ラウ リ ル一 N—力ルポキシ メ チルア ンモニゥムベタイ ン、 N、 N—ジメ チルー N—ォレ ィルー N—カルボキシメ チルアンモニゥムべタイ ン等のカル ボキシベタイ ン、 2 —ラウ リ ル一 N—カルボキシェチルー N ーヒ ドロキシェチルイ ミダゾリ 二ゥムべタイ ン、 2 —ラウ リ ノレ一 N—カルボキシルメチルー N—ヒ ドロキシェチルイ ミダ ゾリ 二ゥムべタイ ン等のィ ミダゾリ ン誘導体、 N—ヤシアル キル一 iS—ァ ミノ プロ ピオン酸ソーダ塩、 N—ヤシアルキル 一 / —ィ ミ ノ ジプロ ビオン酸一ジーソーダ塩等のア ミ ノ カル ボン酸塩、 スルホベタイ ン、 ァミ ノ べタイ ン等があげられる。 前記半極性界面活性剤は、 ラウ リ ルジメ チルア ミ ンォキサイ ド、 ステア リ ルジメ チルア ミ ンォキサイ ド、 ビス一 （ 2 —ヒ ドロキシェチル） ラウ リ ルア ミ ンォキサイ ド等のア ミ ンォキ サイ ド等をあげることができる。
    [0029] 本発明においてば、 上記両性界面活性剤および上記半極性 界面活性剤からなる群から選ばれる一種又は二種以上が任意 に使用される。
    [0030] 一方、 窒素原子を分子内に有する非イ オ ン界面活性剤とし ては、 脂肪酸アル力ノ ールァ ミ ド、 ポリ オキシェチレン脂肪 酸ア ミ ド、 アルカノ ールァ ミ ンのエステル、 ボリ ォキ シェチ レンアルキルア ミ ン等をあげることができ、 これらの中から 一種又は二種以上が任意に選択される。
    [0031] 上記両性界面活性剤および半極性界面活性剤と分子内に窒 素原子を有する非ィォン界面活性剤との割合は、 好ま し く は 分子比で 20 ： 1 ないしは 1 ： 20、 更に好ま し く は 10 ： 1 ない しは 1 ： 10である。
    [0032] 本発明の第四の態様においては、 前記した分子内に窒素原 子を有する。 非ィォン性界面活性剤、 両性界面活性剤、 半極 性界面活性剤及びノ又は力チォン性界面活性剤と、 前記した 分子内に窒素原子を有さない非ィォン性界面活性剤とを組み 合せて用いる。
    [0033] 上記分子内に窒素原子を有する非イ オ ン性界面活性剤、 両 性界面活性剤、 半極性界面活性剤及びカチオ ン性界面活性剤 からなる群から選ばれる一種.又は二種以上と、 分子内に窒素 原子を有さない非ィォン性界面活性剤の一種又は二種以上と の割合は、 好ま し く は分子比で 20 ： 1 ないしは 1 : 20、 好ま し く は 10 ： 1 ないしは 1 ： 10である。
    [0034] 本発明の第五の態様において用いられるア ミ ンォキシ ドと しては、 次のものがあげられる。
    [0035] ( 1 ) 一般的 （ I ) で表わされるア ミ ンォキシ ド
    [0036] R ,
    [0037] R 2 — N → 0 ( I (式. Φ ί^ 、 R 2 および R 3 は炭素原子数 1から 24の直鎮ま たは分岐のァルキル基あるいはアルケニル基を表わし、 R R 2 、 R 3 のう ち少なく とも 1個は炭素原子数 8以上の直鎖 または分岐のアルキル基あるいはアルケニル基を表わす。 ） 一般式 （ I ) で表わされるア ミ ンォキシ ドの具体例として は、 ジメ チルラウ リ ノレア ミ ンォキシ ド、 ジメ チルミ リ スチル ア ミ ンォキシ ド、 ジメ チルセチルアミ ンォキシ ド、 ジメ チル ステアリ ルア ミ ンォキシ ド、 ジメ チルォレイルァ ミ ンォキシ ド、 ジメチルベへニルア ミ ンォキシ ド、 メ チルジラウ リルァ ミ ンォキシ ドなどが挙げられる。
    [0038] ( 2 ) 一般式 （ H ) で表わされるジヒ ドロキシェチルアルキ ルア ミ ンォキシ ド
    [0039]
    [0040] (式中 Rは炭素原子数 8から 24の直鎮または分岐のアルキル 基あるいはアルケニル基を表わす）
    [0041] ( 3 ) 一般式 （ ΠΙ ) で表わされるジメ チルアルキルボリォキ シエチレンア ミ ンォキシ ド
    [0042] C H 3
    [0043] R ( 0 C H 2 C H 2) ― i - 0 ( I )
    [0044] H 3 (式中 Rは炭素原子数 8から 24の直鎮または分岐のアルキル 基あるいはアルケニル基を表わし、 nは 1 から 5 の整数を表 わす）
    [0045] 上記ァ ミ ンォキシ ドのう ちの一種または二種以上が用いら れる。
    [0046] 上記の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増大し得る薬 効成分としては、 以下のものが例示される。
    [0047] すなわち、 プレ ドニゾロ ン、 デキサメ タゾン等のステロイ ド系抗炎症剤 ； イ ン ドメ タ シン、 フルフヱナム酸、 メ フエナ ム酸等の非ステロイ ド系抗炎症剤 ； ク ロルフヱニラ ミ ン、 ジ フェ ンヒ ドラ ミ ン、 プロメ タ ジン等の抗ヒスタ ミ ン剤 ； スル ファモノ メ トキシン、 スルフ ァ メ チゾール等のサルフ ァ剤 ； ペニシリ ン、 セファ ロスポリ ン、 ク ロ ラムフエ二コール、 ス ト レブ トマイ シン等の抗生物質 ； ナフチォメ ー ト、 ク ロ ト リ マゾール等の抗真菌剤 ； シク ロホスファ ミ ド、 ブスノレファ ン、 ァクチノ マイ シン等の抗悪性腫瘍剤 ； モルヒネ、 コディ ン、 ナロルフ イ ン、 ペンタゾシン、 アス ピリ ン、 ァセ トァニリ ド、 ア ミ ノ ビリ ン等の鎮痛剤 ； プロスタグラ ンジン類製剤、 パル ピタール、 チォペンタール等の催眠剤及び鎮静剤 ； ク ロルプ ロマジン、 レセルピン、 ク ロルジァゼボキ シ ド等の向精神病 剤 ； ク ロルゾキサゾン、 レボ ドパ等の抗パーキンソ ン病剤 ； ジキ トキシン、 ジゴキシン等の強心剤 ； 塩酸プロ力 イ ンア ミ ド等の抗不整脈剤 ； ジビリダモール、 亜硝酸ァ ミル等の抗狭 心症剤 ； ジァゾキサイ ド、 ミ ノ キシジル、 レセルピン、 硝酸 グァネチジン等の抗高血圧剤 ； パラァ ミノ べンゾエー トエス テル等の紫外線抑' 剤 ； ハイ ドロキノ ン、 アルブチン、 コゥ ジ酸、 ビタ ミ ン Cエステル類、 パラハイ ドロキシシナメート 等のメ ラニン生成抑制剤 ； 8 —メ トキシソラーレン等の乾せ ん P U V A治療剤 ； ビタ ミ ン A、 ビタ ミ ン E、 ビタ ミ ン C、 コーェンザィ ム Q 10 (ビタ ミ ン Q ) 等のビタ ミ ン類 ； セファ ラ ンチン、スゥヱルチァマリ ン、 ォキセン ドロ ン等の育毛剤 ； イ ンシュ リ ン、 エス ト ラジオール、 メ チルテス トステロ ン等 のホルモン剤 ； 診断薬； パッチテス ト用ア レルゲン；防虫剤 ； 殺虫剤 ； 保湿剤 ； 角質柔軟剤 ； 染毛剤などの薬効成分である。 特に薬効成分としてはイ ン ドメ タ シン、 ミ ノ キシジル、 ハイ ドロキノ ン、 アルブチン、 コ ウジ酸、 ビタ ミ ン C、 ビタ ミ ン Cエステル、 スウ エルチァマリ ン、セファ ラ ンチン等の水溶性 薬効成分が特に速に皮膚に吸収される。
    [0048] これらの薬効成分は、 本発明の経皮吸収促進剤と混合して 用いて皮 Jfに塗布することにより、 速に皮餍に吸収される。 局所作用を目的とする薬効成分であれば、 皮膚内に深く浸透 して優れた効果を発揮し、 全身作用を目的とする薬効成分で あれば、 薬効成分が血中に移行するので同様に優れた効果を ¾揮する。
    [0049] 使用対象は、 当然のことながら人間であるが、 その他動物 用としても有効である。
    [0050] 薬効成分の配合量は、 所望の薬効を奏するに充分な量であ ればよ く、 それは薬効成分の種類、 患者の体重、 症状等にも よるが、 好まし く は薬効成分 1重量部に対して、 経皮吸収促 進荊 0. 001〜50重量部、 更に好ましく は 0. 01〜30重量都であ る。 ：' 上記の経皮吸収促進剤は、 薬効成分を適宜混合してそのま. ま用いてもよいが、 使用感触や適用のしゃすさ等を勘案して、 一般的には構成成分を適当な皮膚外用製剤中、 例えばク リ一 ム製剤、 軟膏製剤、 ゲル製剤、 ローショ ン製剤、 乳剤、 粘着 テープ等の基剤中に混合して用いられる。
    [0051] その場合の各々の構成成分の配合量は、 同じ く薬効成分の 種類等によって異なるが、 概ね以下の範囲が好ま しい配合量 範囲である。 すなわち、 ァニオ ン性界面活性剤及びァニオ ン 性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する界面活性剤の 合計配合量が外用製剤中 0. 001〜： L 0重量％、 より好ま し く は 0. 01〜 5重量％であり、 薬効成分は 0. 001〜10重量％、 より 好ま し く は 0. 01〜 5重量％である。 また、 ァニオ ン性界面活 性剤と、 ァニォン性界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有 する界面活性剤との割合は前述した割合、 すなわち分子比で 20 ： 1 ないしは 1 : 20、 好ま し く は 10 ： 1 ないしは ί ： 10の 割合が、 そのまま適用される。
    [0052] 一方両性界面活性剤および半極性界面活性剤とで分子内に 窒素原子を有する非ィォン性界面活性剤の合計配合量が外用 製剤中 0. 001〜10重量％、 より好ま し く は 0. 01〜 5重量％で あり、 薬効成分は 0. 001〜10重量％、 より好ま し く は 0. 01〜 5重量％である。 また、 両性界面活性剤および半極性界面活 性剤と分子内に窒素原子を有する非ィォン界面活性剤との割 合は前述した割合、 すなわち分子比で 20 : 1 ないしは 1 : 20、 好ま し く は 10 : 1 ないしは 1 : 10の割合が、 そのまま適用さ .れる。 . - . . またァニオン性界面活性剤及び分子内に窒素原子を有さな い非イ オン性界面活性剤の合計配合量が外用製剤中 0.001〜 10重量％、 より好ましく は 0.01〜 5重量％であり、 薬効成分 0. 001〜： 10重量％、 より好まし く は 0. 01〜 5重量％である。 ： また、 ァニオン性界面活性剤と、 分子内に窒素原子を有さな ぃ非ィォン性界面活性剤との割合は前述した割合、 すなわち 分子比で 20： 1ないしは 1 ： 20、 好ましく は 10： 1 ないしは 1 : 10の割合が、 そのまま適用される。
    [0053] 更に、 分子内に窒素原子を有する非イ オン性界面活性剤、 両性界面活性剤、 半極性界面活性剤及びカチオン性界面活性 剤からなる群から選ばれる一種又は二種以上と、 分子内に窒 素原子を有さない非ィォン性界面活性剤の一種又は二種以上 との合計配合量が外用製剤中 0。001〜10重量％、 より好まし く は 0. 01〜 5重量％であり、 薬効成分は 0. 001〜10重量％、 より好ま しく は 0. 01〜5重量％である。 また、 分子内に窒素 原子を有する非イ オン性界面活性剤、 両性界面活性剤、 半極 性界面活性剤及びカチォン性界面活性剤からなる群から選ば れる一種又は二種以上と、 分子内に窒素原子を有さない非ィ ォン性界面活性剤の一種又は二種以上との割合は前述した割 合、 すなわち分子比で 20： 1ないしは 1 ： 20、 好ましく は 10 ： 1 ないしは 1 ： 10の割合が、 そのまま適用される。
    [0054] 更に、 アミ ンォキシ ドの配合量は外用製剤中 0. 0001〜10重 量％、 より好まし く は 0. 01〜 5重量％である。 薬効成分の配 合量は 0. 001〜10重量％、 より好ま'しく は 0. 01〜 5重量％で ある。
    [0055] 本発明に係る薬効成分の経皮吸収促進外用製剤中には、 上 記の必須構成成分の他に一般的に医薬品、 医薬部外品、 化粧 料等の配合される成分を配合するこ とができる。 それらの成 分としては多価アルコール、 油分、 ワ ッ クス、 酸、 アルカ リ、 カチオ ン界面活性剤、 ノ ニオン界面活性剤、 ァニオ ン界面活 性剤、 両性界面活性剤、 粉末、 顔料、 染料、 防腐防ばい剤、 酸化防止剤、 紫外線吸収剤、 キレー ト剤、 水溶性高分子、 モ ンモ リ ロナイ ト、 アルコール、 溶媒、 香料等が挙げられる。 更に具体的に言えば、 グリ セ リ ン、 プロ ピレングリ コール - 等の多価アルコール、 流動パラフ ィ ン、 スク ヮ ラ ン、 高級脂 肪酸、 高級アルコール等の油分、 クヱ ン酸、 乳酸などの有機 酸類、 苛性ソーダ、 ト リ エタノールァ ミ ン等のアルカ リ類、 高級ァルキル硫酸ェステル塩、 高級アルキルエーテル硫酸ェ ステル塩、 高級脂肪酸ア ミ ドスルホ ン酸塩、 高級アルキルス ルホコハク酸塩、 アルキルベンゼンスルホ ン酸塩、 ァ シルグ ルタ ミ ン酸塩、 高級アルキルリ ン酸塩等のァニオ ン性界面活 性剤、 高級アルキル四級アンモニゥム塩、 脂肪族ァ ミ ン塩、 アルキルピリ ジニゥム塩等のカチオ ン性界面活性剤、 カルボ キ シべタイ ン、 スルホベタ イ ン、 ィ ミダゾリ ン誘導体等の両 性界面活性剤、 ポリ オキシエチレンアルキルエーテル、 ポリ ォキ シェチレン脂肪酸ァ ミ ド、 ソルビタ ン脂肪酸ェステル、 脂肪酸アル力ノ ールア ミ ド、 ポリ グリ セ リ ン脂肪酸エステル 等をあげることができる。
    [0056] 本発明に係る経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤は、 薬効成 ^の経皮吸収促進効果に優れ、 かつ安全性、 使用感触も良好 な経皮吸収促進剤である。
    [0057] (以下余白）
    [0058] 〔実施例〕
    [0059] 以下、 実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうま でもない。 以下の例において 「％」 は特にことわらない限り 「重量％」 を表す。
    [0060] 荬施例 1 一 1 ： ク リ ーム
    [0061] ( I ) デキサメ タゾン 0.025 % ( 2 ) プロ ピレングリ コール 8.0
    [0062] ( 3 ) グリ セ リ ン 5.0
    [0063] ( 4 ) 流勳パラフ ィ ン 1.0
    [0064] ( 5 ) アジピン酸ジィ ソプ口 ピル 3.0
    [0065] ( 6 ) ドデシル硫酸ナ ト リ ウム 0.08
    [0066] ( 7 ) ドデシルジメ チルァ ミ ンオキサイ ド 0.16
    [0067] ( 8 ) グリ セ リ ンモノ脂肪酸エステル 1.5
    [0068] ( 9 ) 防腐剤 適量
    [0069] (10) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6.0
    [0070] (II) 精製水 残余
    [0071] 〔製 法〕
    [0072] (5) に（1), (4), (8), (9) を添加し、 7 0てに加温し、 溶解 混合する。 これを組成物 （A) とする。 （11)の一部に（6), (7) を加え溶解し、 更に（2), (3) を添加混合する。 これを組成物 ( B ) とする。 温度を 7 0 'Cに保ち、 組成物 （ B ) を攪拌し ながら、 組成物 （A) を徐々に添加し、 予備乳化した後、 ホ モ ミキサ一で乳化する。
    [0073] これを、 あらかじめ （11) の残部に （10) を添加分散して 8 おいたものに攪拌しながら加え、 冷却してク リームを得た。 t 較例 1 — 1 ： ク リーム
    [0074] ( 1 ) デキサメ タゾン 0. 025 %
    [0075] ( 2 ) プロ ピレングリ コール 8. 0
    [0076] ( 3 ) グリ セ リ ン 5. 0
    [0077] ( 4 ) 流勖パラフ ィ ン 1. 0
    [0078] ( 5 ) アジビン酸ジイ ソプロピル 3, 0
    [0079] ( 6 ) グリ セリ ンモノ脂肪酸エステル 1。 5
    [0080] ( 7 ) 防腐剤 適量
    [0081] ( 8 ) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6。 0
    [0082] ( 9 ) 精製水 残余
    [0083] 〔製 法〕
    [0084] 実施例 1 一 1 に準ずる。
    [0085] 試験例 1 一 1
    [0086] 実施例 1 一 1及び比較例 1 一 1 で調整したク リ ームについ て、 血管収縮作用を比較した。
    [0087] すなわち、 健常人男子 1 0名の上背部に、 実施例 1 一 1及 び比較例 1 一 1で調整したク リ ーム、 更に前記 2種類のク リ ームでデキサメ タゾンを舍まないク リームそれぞれをラ ンダ ムに割り付け、 パッチテス ト用絆創膏 （鳥居薬品製） を用い て塗布し、 密封貼付した。 4時藺後絆創膏をはがし、 試料を 除去し、 更に 4時間放置した後判定した。
    [0088] 判定基準は、 ステロイ ドの血管収縮作用に伴う蒼白現象に より 「著名な蒼白現象」 （スコア 2 ) 、 「明らかな蒼白現象」 (スコア 1 ) 、 「微弱な蒼白現象 j (スコア 0. 5 ) 、 「変化 なし」 （スコア 0 ) と して各基剤別に平均スコアを求めた 結果を表一 1一 1 に示す。
    [0089] 表 - 1 ^ 1
    [0090]
    [0091] 表一 1 一 1 より明らかな様に実施例 1 一 1 のク リ一ムが血 管収縮作用に優れていることがわかる。
    [0092] 実施例 1 一 2 : ゲル
    [0093] ( 1 ) イ ン ドメ タ シン 1. 0 %
    [0094] ( 2 ) エチルアルコール 50. 0
    [0095] ( 3 ) カルボキ シビ二ルポリ マー 1. 2
    [0096] ( 4 ) ポリ オキ シエチレン 1. 5
    [0097] (以下、 P O E という ； 4 0 モル）
    [0098] 硬化ヒマシ油
    [0099] ( 5 ) ドデシル硫酸ナ ト リ ウム 0. 5
    [0100] ( 6 ) ドデシルリ ン酸ナ ト リ ウム 0. 6
    [0101] ( 7 ) ソ ジゥムラウ リ ルイ ソチォネー ト 0. 2
    [0102] ( 8 ) ドデシルジメ チルァ ミ ンォキサイ ド 1. 14
    [0103] ( 9 ) ラ ウ リ ン酸ジエタノ ールア ミ ド 0. 2 (10) ジイ ソプロパノ ールァ ミ ン 0.35
    [0104] (11) 精製水 残余
    [0105] 〔製 法〕
    [0106] (5), (6), (7), (8), (9) を（11)に溶解した後、 （3) をよ く分 散する。 これを、 （2) に（1), (4) を添加溶解したものに加え、 よ く混合する。 更に、 この混合物に（10)を添加し、 よ く攪拌 混合しゲルを得た。
    [0107] 比較例 1 一 2
    [0108] ( 1 ) イ ン 'メ タ シン 1. 0 %
    [0109] ( 2 ) エチルアルコール 50。 0
    [0110] ( 3 ) カルボキシビ二ルボリ マー 1。 2
    [0111] ( 4 ) P 0 E硬化ヒマシ油 1. 5
    [0112] ( 5 ) ジイ ソプロバノ ールア ミ ン 0.35
    [0113] ( 6 ) 精製水 . 残余
    [0114] 〔製 法〕
    [0115] 実施例 1 一 2に準ずる。
    [0116] 比較例 1 一 3
    [0117] 市販のィ ン ドメタシン 1 %舍有の軟膏 （ゲル犹外用剤） 。 試験例 1 一 2
    [0118] 上記ゲル基剤について、 力ラゲ二ン浮腫抑制率試験により その薬効を調べ比較した。
    [0119] すなわち、 生後 6週令のウ ンスター系雄性ラ ッ ト 5匹を 1 群とし、 まず、 各群のラ ッ トの右後肢容積を、 ラ ッ ト後肢足 躕浮腫容積測定装置 KM-357 (夏目製作所製） を用いて測定し、 その後、 試料 0. 2 gをラ ッ トの右後肢に塗布する。 2時間後 に、 同部位に 1 %力ラゲ二ンナ ト リ ウム塩 0.05m を皮下に注 射し、 力 ラゲニ ンナ ト リ ゥム塩注射 3時間後に右後肢容積を 測定し、 試料塗布前の右後肢容積との差を足浮腫容積とし、 下式により足浮腫抑制率を算出した。
    [0120] Vc - V t
    [0121] 足浮腫抑制率 （％) = X100
    [0122] Vc
    [0123] ただし、 Vc 及び V t は、 それぞれコ ン ト ロール群 （被験 試料無塗布） 、 被験試料塗布群の平均足浮腫容積を示す。
    [0124] 上記の試験結果を表一 1 ― 2 に示す。
    [0125] 表一 1 一 2
    [0126] 表より明らかなように、 実施例のゲル基剤は、 力ラゲニ ン 淳腫抑制作用に優れている事がわかる。
    [0127] 卖施例 1 ― 3
    [0128] ( 1 ) ハイ ド 口キノ ン 1. 0 %
    [0129] ( 2 ) ドデシル硫酸ナ ト リ ウ ム 0. 2
    [0130] ( 3 ) ドデシルジメ チルァ ミ ンオキサイ ド 0. 7
    [0131] ( 4 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0132] (2), (3),を（4) に溶解した後、 （1) を添加し、 よ く攪拌溶 解し試料とした。 比較例 1一 '
    [0133] ( 1 ) ハイ ドロキゾ ン 1. 0 %
    [0134] ( 2 ) 精製水 . 残余 〔製 法〕
    [0135] 実施例 1 一 3 に準ずる。
    [0136] 比較例 1一 5
    [0137] ( 1 ) ハイ ドロキノ ン 1. 0 %
    [0138] ( 2 ) 尿素 5. 0
    [0139] ( 3 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0140] 実施例 1 一 3 に準ずる。
    [0141] 試験例 1一 3
    [0142] 一群 3匹のへアレスマウス背部皮膚に、 鳥居バツチテス ト 用絆創裔 （柽 1. 6 cm ) にて、 試料 100 £を貼付した。 絆創耷 の上にスポンジを置き、 更にゴムの薄膜で被覆し、 絆創膏を 密着するようにした。 塗布後、 直ちにプラスチ ック製の密封 容器中に入れ、 空気を送り、 呼気排泄される炭酸ガスをモソ ェタノ ールァ ミ ンの 5 0 %メ タノール溶液に吸収させた。 塗布後、 2 4及び 4 8時間で塗布部の絆創膏を除去し、 絆 創奢中の活性を測定した。 次いで塗布部をセロハンテープで 8 回ス トリ ツビングを行ない、 セロテープに接着した角層中 の活性を測定した。 その後、 動物は屠殺し塗布部の皮膚を剝 離し、 皮虜中の活性を測定した。 残った全身は 0. 5 N水酸化 ナ ト ウム水溶液 3 0 gを加えて、 ブレンダ一にてホモジネ — ト とし、 この一定量を採取し、 活性を測定した。 また、 所 要時間までに排泄された糞、 及び尿は回収し、 活性を測定し た。
    [0143] ここでは、 呼気排泄量、 糞 · 尿排泄量および体内貯留量の 和をもって体内経皮吸収量とした。
    [0144] 上記の試験結果を表一 1 一 3 に示す。
    [0145] ¾ - 1 一 3
    [0146]
    [0147] ( 48時間後) 実施例 2 1 ： ク—リ ーム
    [0148] ( 1 ) デキサメ タ ゾ ン 0. 025 %
    [0149] ( 2 ) プロ ピ レ ングリ コ ール 8. 0
    [0150] ( 3 ) グリ セ リ ン 5. 0
    [0151] ( ) 流動パラ フ ィ ン 1. 0
    [0152] ( 5 ) ァ ジ ピン酸ジィ ソ プロ ピル 3. 0
    [0153] ( 6 ) ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールァマイ ド 0. 6
    [0154] ( 7 ) N , N — ジメ チルー N— 0. 3
    [0155] ラ ウ リ ノレー N —カルボキ シ
    [0156] メ チルア ンモニゥムべタ イ ン
    [0157] ( 8 ) グリ セ リ ンモノ脂肪酸エステル 1. 5
    [0158] ( 9 ) 防腐剤 ½量
    [0159] ( 10 ) 粘土鉱物 （ベ ン ト ナ イ ト ） 6. 0 (11) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0160] (5) に（1), (4), (8), (9) を添加し、 7 0 'Cに加温し、 溶解 混合する。 これを組成物 （A) とする。
    [0161] (11)の一部に（6), (7) を加え溶解し、 更に（2), (3) を添加 混合する。 これを組成物 （B ) とする。
    [0162] 温度を 7 0 'Cに保ち、 組成物 （ B ) を攪拌しながら、 組成 物 （A) を徐々に添加し、 予備乳化した後、 ホモ ミキサーで 乳化する。
    [0163] これを、 あらかじめ（11)の残部に（10)を添加分散しておい たものに攪拌しながら加え、 冷却しク リ ームを得た
    [0164] 比較例 2— 1 ： ク リーム
    [0165] ( 1 ) デキサメ タゾン 0.025 %
    [0166] ( 2 ) プロ ピレングリコ一ル 8.0
    [0167] ( 3 ) グリ セ リ ン 5· 0
    [0168] ( 4 ) 流動バラフィ ン 1.0
    [0169] ( 5 ) アジピン酸ジィ ソプ口ピル 3。 0
    [0170] ( 6 ) グリ セリ ンモノ脂肪酸エステル 1.5 ( 7 ) 防腐剤 適量
    [0171] ( 8 ) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6.0
    [0172] ( 9 ) 精製水 残余
    [0173] 〔製 法〕
    [0174] 実施例 2 - に準ずる
    [0175] 試験倒 2一 1
    [0176] 実施例 2— 1及び比較例 2— 1で調整したク リームについ て、 試験例 1 ― 1 と同様にして血管収縮作用を比較した 結果を表一 2 — 1 に示す。
    [0177] 表一 2 — 1
    [0178]
    [0179] 表より明らかな様に実施例 2 — 1 のク リームが血管収縮作 用に優れていることがわかる。
    [0180] 実施例 2 — 2 ： ゲル
    [0181] ( 1 ) イ ン ドメ タ シン . 0 %
    [0182] ( 2 ) エチルアルコール 50. 0
    [0183] ( 3 ) カルボキ シビ二ルポリ マー 1. 2
    [0184] ( 4 ) .ポリ オキ シエチレン （以下、 1. 5
    [0185] P . 0. E .という） 硬化ヒマシ油
    [0186] ( 5 ) ラウ リ ルジメ チルァ ミ ンオキサイ ド 0. 6
    [0187] ( 6 ) P . 0. E (15モル） ォ レイ ルァ ミ ン 0. 8
    [0188] ( 7 ) N , N —ジメ チル一 N— 1. 0
    [0189] ラ ウ リ ノレー N —ス ノレフ オ メ チ レ
    [0190] ア ンモニゥムべタイ ン
    [0191] ( 8 ) ラカ リ ン酸ジエタノ ールア ミ ド 0. 35 ( 9 ) ジイ ソプロパノ ールァ ミ ン 0.35 .
    [0192] (10) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0193] (5), (6), (7), (8) を（10)に溶解した後、 （3) をよ く分散す る。 これを、 （2) に（1)，（4) を添加溶解したものに加え、 よ く混合する。 更に、 この混合物に（9) を添加し、 よ く攪拌混 合してゲルを得た。
    [0194] 比較例 2 — 2
    [0195] ( 1 ) イ ン ドメ タ シン - 1· 0 %
    [0196] ( 2 ) ェチ レアルコ ール 50.0 ( 3 ) カルポキシビ二ルポリ マー 1. 2
    [0197] ( ) P. 0. E.硬化ヒマシ油 1.5
    [0198] ( 5 ) ジイ ソプロバノ ールァ ミ ン 0.35 (10) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0199] 実施例 2 — 2 に準じる。
    [0200] 比較例 2 - 3
    [0201] 市販のィ ン ドメ タシン 1 %舍有の軟こう （ゲル状外用剤） 試験例 2 - 1
    [0202] 上記ゲル状基剤について、 力ラゲ二ン淳腫抑制率試験によ り試験例 1 一 2 と同様にしてその薬効を調べ比較した。
    [0203] 上記の弒験結果を表一 2 τ 2に示す。 表— 2 — 2
    [0204]
    [0205] 表より明らかなように、 実施例のゲル基剤は、 力 ラゲニ ン 浮腫抑制作用に優れていることがわかる。
    [0206] 実施例 2 — 3
    [0207] ( 1 ) ハイ ド ロキノ ン 1. 0 %
    [0208] ( 2 ) ヤ シ脂肪酸ジエタ ノ ールアマイ ド 0. 8
    [0209] ( 3 ) ドデシルジ チルア ミ ンォキサイ ド 0. 5
    [0210] ( 4 ) 精製水 残余 〔製 法〕 ，
    [0211] (2), (3) を（4) に溶解した後、 （1) をよ く撹拌溶解して試 料とした。
    [0212] 比較例 2 — 4
    [0213] ( 1 ) ノヽイ ド ロキノ ン 1. 0 %
    [0214] ( 2 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0215] 実施例 2 — 3 に準じる。
    [0216] 比較例 2 - 4
    [0217] ( 1 ) ハイ ド ロ キノ ン 1. 0 %
    [0218] ( 2 ) 尿素 5. 0
    [0219] ( 3 ) 精製水 残余 xm 法〕 ' ノ 実施例 2― 3に準じる。 ―
    [0220] ^験例 2— 3
    [0221] 上で得た試料について試験例 1 ― 3 と同様にして経皮吸収 量を求めた。
    [0222] 上記の試験結果を表一 2— 3に示す。
    [0223] 表一 2— 3
    [0224]
    [0225] (48時間後） 実施例 3— 1 ： クリーム
    [0226] ( I ) デキサメ タゾン 0.025 %
    [0227] ( 2 ) プロピレングリ コール 8.0
    [0228] ( 3 ) グリ セ リ ン 5.0
    [0229] ( 4 ) 流動バラフィ ン L 0
    [0230] ( 5 ) アジピン酸ジィ ソプ口 ピル 3。 0
    [0231] ( 6 ) ミ リ スチル硫酸ナ ト リ ウム 2.5
    [0232] ( 7 ) ソルビタ ンモノ ォ レエー ト 1.0
    [0233] ( 8 ) グリ セ リ ンモノ脂肪酸エステル 1.5
    [0234] ( 9 ) 防腐剤
    [0235] (10) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6.0
    [0236] (II) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0237] (5) に（1)，（4), (8), (9) を添加し、 7 0 °Cに加温し、 溶解 混合する。 これを組成物 （ A ) とする。 （11)の一部に（6), (7) を加え溶解し、 更に（2), (3) を添加混合する。 これを組成物 ( B ) とする。 温度を 7 0 てに保ち、 組成物 （ B ) を攪拌し ながら、 組成物 （ A ) を徐々に添加し、 予備乳化した後、 ホ モ ミキサ一で乳化する。
    [0238] これを、 あらかじめ（11)の残部に（10)を添加分散しておい たものに攪拌しながら加え、 冷却しク リ ームを得た。
    [0239] 比較例 3 — 1 ： ク リーム
    [0240] ( 1 ) デキサメ タゾン 0.025 %
    [0241] ( 2 ) プロ ピレングリ コール 8. 0
    [0242] ( 3 ) グリ セ リ ン 5. 0
    [0243] ( 4 ) 流動パラフ ィ ン 1. 0
    [0244] ( 5 ) アジピン酸ジィ ソプ口 ピル 3. 0
    [0245] ( 6 ) グリ セ リ ンモノ脂肪酸エステル 1. 5
    [0246] ( 7 ) 防腐剤 適量
    [0247] ( 8 ) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6. 0
    [0248] ( 9 ) 精製水 残余
    [0249] 〔製 法〕
    [0250] 実施例 3 — 1 に準ずる。
    [0251] 試験例 3 — 1
    [0252] 実施例 3 — 1及び比較例 3 — 1 で調整したク リームについ て、 試験例 1 一 1 と同様にして血管収縮作用を比較した。
    [0253] 結果を表— 3 — 1 に示す。 表一 3 — 1
    [0254]
    [0255] 袠ょり明らかな様に実施例 3 — 1 のク リームが血管収縮作 用に優れていることがわかる。
    [0256] 実施例 3 — 2 ： ゲル
    [0257] ( 1 ) イ ン ドメ タシン 1.0 %
    [0258] ( 2 ) エチルアルコール 50.0 ( 3 ) カルボキシビュルボリ マー 1.2 ( 4 ) ポリ オキシエチレン 1.5
    [0259] (40モル付加） 硬化ヒマシ油
    [0260] ( 5 ) ドデシル硫酸ナ ト リ ウム 0.7
    [0261] ( 6 ) モノ ラウ リ ルリ ン酸ナ ト リ ウム 0. 6
    [0262] ( 7 ) ソジゥムラウ リ ルイ ソチォネー ト 0.7
    [0263] ( 8 ) P0B ソノレビタ ンモノ ステア レー ト 2.3
    [0264] ( 9 ) ショ糖脂肪酸エステル 1.5
    [0265] (10) ジイ ソプロパノ ールァ ミ ン 0。35
    [0266] (11) 精製水 残余 〔製 法〕 ―
    [0267] (5) , (6) , (7)， （8) , (9) を（11)に溶解した後、 (3) をよ く分 散する。 これを、 （2) に（1), (4) を添加溶解したものに加え、 よ く混合する。 更に、 この混合物に（10)を添加し、 よ く攪拌 混合しゲルを得た。
    [0268] 比較例 3 — 2
    [0269] ( 1 ) イ ン ドメ タ シ ン 1. 0 %
    [0270] ( 2 ) ェチルァノレコール 50. 0
    [0271] ( 3 ) カルボキ シビ二ルポ リ マー 1. 2
    [0272] ( 4 ) ポ リ オキ シエチ レ ン 1. 5
    [0273] (40モル付加） 硬化ヒマシ油
    [0274] ( 5 ) ジイ ソ プロノヽ 'ノ ールァ ミ ン 0.35
    [0275] ( 6 ) 精製水 残余
    [0276] 〔製 法〕
    [0277] 実施例 3 — 2 に準ずる。
    [0278] 比較例 3 — 3
    [0279] 市販のイ ン ドメ タシン 1 %舍有の軟膏 （ゲル状外用剤） 。 試験例 3 — 2
    [0280] 上記ゲル基剤について試験例 1 一 2 と同様にして力 ラゲ二 ン浮腫抑制率試験に.よりその薬効を調べ比較した。
    [0281] 上記の試験結果を表 3 — 2 に示す。 力ラゲ二ン足浮腫抑制率 （％) 実施例 3 — 2 48. 3
    [0282] 比較例 3 — 2 11. 2
    [0283] 比較例 3 — 3 8. 5 表より明らかなように、 実 3施例 3 — 2 のゲル基剤は、 力
    [0284] 2
    [0285] ゲニン浮腫抑制作用に優れている事がわかる。
    [0286] 実施例 3 - 3
    [0287] ( 1 ) ノヽイ ドロキノ ン 1. 0 %
    [0288] ( 2 ) N—ラウ ロイノレ 1. 2
    [0289] グルタ ミ ン酸ナ ト リ ウム
    [0290] ( 3 ) ポリオキシエチレン
    [0291] ( 15モル付加） ステア リ ルエーテル 1. 6 ( 4 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0292] (2) , (3) を（4) に溶解した後、 （1》 を添加し よ く攪拌溶 解し試料とした。
    [0293] 比較例 3 — 4
    [0294] ( 1 ) ハイ ドロキノ ン 1· 0 %
    [0295] ( 2 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0296] 実施例 3 — 3 に準ずる。
    [0297] 比較例 3 — 5
    [0298] ( 1 ) ハイ ドロキノ ン 1. 0 % ( 2 ) 尿素 5. 0 ( 3 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0299] 実施例 3 — 3 に準ずる。
    [0300] 試験例 3 — 3
    [0301] 上で得た試料について試験側 1 一 3 と同様にして経皮吸収 量を求めた。
    [0302] 試験結果を表一 3 — 3に示す。
    [0303] 表— 3一 3
    [0304]
    [0305] ( 48時間後) 実施例 4一 1 ： ク リーム
    [0306] ( 1 ) デキサメ タゾン 0. 025 % ( 2 ) プロピレングリ コール 8. 0
    [0307] ( 3 ) グリ セ リ ン 5. 0
    [0308] ( ) 流動パラフ ィ ン 1. 0
    [0309] ( 5 ) アジピン酸ジィ ソプ口 ピル 3. 0
    [0310] ( 6 ) 脂肪酸アル力ノ ールア ミ ド 1. 8
    [0311] ( 7 ) ソルビタ ンモノ ォ レエー ト 1. 0
    [0312] ( 8 ) グリ セ リ ンモノ脂肪酸エステル 1. 5
    [0313] ( 9 ) 防腐剤 (105 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6.0
    [0314] (11) 精製水 残余
    [0315] 〔製 法〕
    [0316] (5) に（1), U), (8), (9) を添加し、 7 0 'Cに加温し、 溶解 混合する。 これを組成物 （A) とする。 （11)の一部に（6)，（7) を加え溶解し、 更に（2), (3) を添加混合する。 これを組成物 (B ) とする。 温度を 7 0 'Cに保ち、 組成物 （ B ) を攬拌し ながら、 組成物 （A) を徐々に添加し、 予備乳化した後、 ホ モ ミキサーで乳-化する。
    [0317] これを、 あらかじめ（11)の残部に（10)を添加分散しておい たものに攪拌しながら加え、 冷却しク リームを得た。
    [0318] 比較例 4一 1 ： ク リ ーム
    [0319] ( 1 ) デキサメ タゾン 0.025 %
    [0320] ( 2 ) プロピレングリ コール 8.0
    [0321] ( 3 ) グリ セリ ン 5.0
    [0322] ( ) 流動パラフ ィ ン 1, 0
    [0323] ( 5 ) アジビン酸ジィ ソプロ ピル 3.0
    [0324] ( 6 ) グリセ リ ンモノ脂肪酸エステル 1.5
    [0325] ( 7 ) 防腐剤 適量
    [0326] ( 8 ) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6.0
    [0327] ( 9 ) 精製水 残余
    [0328] 〔製 法〕
    [0329] 実施例 4一 に準ずる
    [0330] 試翻 一 1
    [0331] 実施例 4― 1及び比較例 4一 1で調整したク リームについ て試験例 1 一 1 と同様にして血管収縮作用を比較した 結果を表一 4 - 1 に示す。
    [0332] 表一 4 一 1
    [0333]
    [0334] 表より明らかな様に実施例 4 一 1 のク リームが血管収縮作 用に優れていることがわかる。
    [0335] 実施例 4 一 2 ： ゲル
    [0336] ( 1 ) イ ン ドメ タ シ ン 1. 0 %
    [0337] ( 2 ) ェ チノレア ノレコ ール 50. 0
    [0338] ( 3 ) カルボキ シビ二ルポ リ マー 1. 2
    [0339] ( ) ポ リ オキ シエチ レ ン 1. 5
    [0340] (40モル付加） 硬化ヒ マ シ油
    [0341] ( 5 ) ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド 1. 5
    [0342] ( 6 ) ラ ウ リ ノレジメ チルア ミ ンォキ シ ド 1. 0
    [0343] ( 7 ) ラ ウ リ ノレべタ イ ン 0. 5
    [0344] ( 8 ) P0E ソノレビタ ンモノ ステア レー ト 1.14
    [0345] ( 9 ) ショ糖脂肪酸エステル 0. 2
    [0346] (10) ジイ ソ プロノ、'ノ ールァ ミ ン 0.35 3 ·6
    [0347] (11) 精製永 残余
    [0348] 〔製 法〕
    [0349] (5), (6), (7), (8), (9) を（11)に溶解した後、 （3) をよ く分 散する。 これを、 （2) に（1), (4) を添加溶解したものに加え. よ く混合する。 更に、 この混合物に（10)を添加し、 よ く攪拌 混合しゲルを得た。
    [0350] 比較例 4 - 2
    [0351] ( 1 ) イ ン ドメ タシン 1。 0 %
    [0352] ( 2 ) ェチルァノレコール 50。 0
    [0353] ( 3 ) カルボキシビ二ルポリ マー 1. 2
    [0354] ( ) ポリ オキシエチレン 1. 5
    [0355] (40モル付加） 硬化ヒマシ油
    [0356] ( 5 ) ジイ ソブロバノ ールァ ミ ン 0.35
    [0357] ( 6 ) 精製水 残余
    [0358] 〔製 法〕
    [0359] 実施例 4 一 2 に準ずる。
    [0360] 比較例 4— 3
    [0361] 市販のィ ン ドメ タシン 1 %舍有の軟膏 （ゲル状外用剤） 。 試験例 4 - 2
    [0362] 上記ゲル基剤について試験例 1 一 2 と同様にして力ラゲ二 ン浮腫抑制率試験によりその薬効を調べ比較した。
    [0363] 試験結果を表一 4一 2に示す。 表— 4 一 2
    [0364] 表より明らかなように、 実施例 4 — 2 のゲル基剤は、 力ラ ゲニン浮腫抑制作用に優れている事がわかる。
    [0365] 実施例 4 一 3
    [0366] ( 1 ) ハイ ド ロキノ ン 1. 0 %
    [0367] ( 2 ) ジステア リ ルジメ チル 0. 5
    [0368] ア ンモニゥムク ロ ラ イ ド
    [0369] ( 3 ) ト リ グ リ セ リ ンモノ ラ ウ レー ト 1. 5
    [0370] ( ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0371] (2) , (3) を（4) に溶解した後、 （1 ) を添加し、 よ く攪拌溶 解し試料とした。
    [0372] 比較例 4 一 4
    [0373] ( 1 ) ハイ ド ロキノ ン 1. 0 %
    [0374] ( 2 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0375] 実施例 4 一 3 に準ずる。
    [0376] 比較例 4 一 5
    [0377] ( 1 ) ハイ ド ロ キノ ン 1. 0 %
    [0378] ( 2 ) 尿素 5. 0 ( 3 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0379] 実施例 4 一 3に準ずる。
    [0380] 試験例 4 — 3
    [0381] 上で得た試料について試験例 - 3 と同様にして経皮吸収 量を求めた。
    [0382] 試験結果を表一 4 3 に示す,
    [0383] . ¾ - 3
    [0384]
    [0385] (48時間後) 実施例 5 — 1〜 5 - 5
    [0386] 薬剤透過性試験
    [0387] 本発明品であるァ ミ ンォキシ ドについて薬剤透過性試験を 行なった。
    [0388] 次の組成からなる薬物試料を調製した。
    [0389] ( 1 ) ハイ ドロキノ ン 1.0 %
    [0390] ( 2 ) 被験物質 0. 1
    [0391] ( 3 ) ェタノ ール 20.0
    [0392] ( 4 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0393] (1), (2) を（3) に溶解した後、 （4) を添加、 混合し、 試料 " とした。
    [0394] 被験物質
    [0395] 被験物質として以下のものについて試験を行なった。
    [0396] ( A ) 水に不溶性または微溶性のァ ミ ンォキシ ド
    [0397] 実施例 5 — 1 ： ジメ チルステア リ ルア ミ ンォキ シ ド 実施例 5 — 2 ： ジメ チルベへニルア ミ ンォキ シ ド
    [0398] 実施例 5 — 3 ： ジヒ ドロキシェチルステア リ ル
    [0399] ア ミ ンォキ シ ド
    [0400] ( B ) 水溶性のァ ミ ンォキ シ ド
    [0401] 実施例 5 — 4 ： ジメ チルラウ リ ルア ミ ンォキ シ ド
    [0402] 実施例 5 — 5 ： ジメ チルミ リ スチルア ミ ンォキシ ド
    [0403] 比較例 5 — 1
    [0404] ( 1 ) ハイ ドロキノ ン 1. 0 %
    [0405] ( 2 ) エタノ ール 20. 0
    [0406] ( 3 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0407] 実施例 5 — 1 〜 5 — 5 に準ずる。
    [0408] 試験例 5 一 1
    [0409] 被験物質による薬剤の経皮吸収促進効果を評価するため、 ヘアレスマウスの摘出皮膚を用いた、 i n v i tro拡散セルによ る薬剤透過性試験を行なった。 拡散セル装置は拡散面積 2 cm2 の垂直膜型二室セルを用いた。 10〜： 15週齢の雄性ヘアレスマ ウスの背部の皮膚全層を摘出し、 拡散セルに装着した。 薬物 試料側セル室に薬物試料を 2 、 レセプター側セル室に リ ン 酸緩衝生理食塩水 （P H 7. 2 ) を 2 mi入れ、 両相を穏やかに攪 一: ： . 1¾ - 拌しながらセル全体を恒温槽中で 3 2 てに保った。 2 4時間 後にレセプター液をサンプリ ングし、 高速液体クロマ トグラ フィ一により レセプター側に透過してきた薬剤量を定量した, 結果は薬剤透過率 （％) として表わした。 上記の結果を表一 5 - 1 に示す。
    [0410] 表一 5 — 1
    [0411]
    [0412] 表より明らかなように、 本発明の経皮吸収促進剤は薬物の 皮虜透過促進効果に優れており、 特に水に不溶性または微溶 性のァ ミ ンォキシ ドが効果に優れていることがわかる。
    [0413] 薬剤経皮吸収試験
    [0414] 実施例 5 — 6
    [0415] ( 1 ) 〔1 4 C〕 ハイ ドロキノ ン 1. 0 %
    [0416] ( 2 ) ジメ チルステアリ ルア ミ ンォキシ ド 0. 1 ( 3 ) エタノ ール 20. 0
    [0417] ( 4 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0418] (1) , (2) を（3) に溶解した後、 （4) を添加、 混合し、 試料 とした。
    [0419] 比較例 5 — 2
    [0420] ( 1 ) 〔 1 4 C 〕 ノヽイ ドロキノ ン 1. 0 %
    [0421] ( 2 ) エタノ ール 20. 0 ( 3 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0422] 実施例 5 — 6 に準ずる。
    [0423] 比較例 5 — 3
    [0424] ( 1 ) 〔 1 4 C〕 ハイ ドロキノ ン 1. 0 %
    [0425] ( 2 ) 尿素 5. 0
    [0426] ( 3 ) エタノ ール 20. 0
    [0427] ( 4 ) 精製水 残余 製法（3) に（1) を溶解後、 （4) に（2) を溶解した溶液を添加 混合し、 試料とした。
    [0428] 試験例 5 一 2
    [0429] —群 3匹からなる 1 0週齢の雄性へァ レスマウス背部皮餍 に、 鳥居パツチテス ト用絆創膏 （経 1. 6 cm ) にて、 試料 100 μ 1 を貼付した。 絆創膏の上にスポンジを置き、 更にゴムの 薄膜で被覆し、 絆創膏を密着するようにした。 塗布後、 直ち にプラスチック製の密封容器中に入れ、 空気を送り、 呼気排 泄される炭酸ガスをモノ エタノ ールァ ミ ンの 5 0 %メ タノ ー ル溶液に吸収させた。 塗布後、 2 4及び 4 8時間で塗布部の 絆創膏を除去し、 拌創膏中の放射活性を測定した。 次いで塗 布部をセロハンテープで 8面ス トリ ッ ビングを行ない、 セロ テープに接着した角層中の放射活性を測定した。 その後、 動 物は屠殺し塗布部の皮膚を剥離し、 皮廣中の放射活性を測定 した。 残った全身は 0. 5 N—水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 3 0 g を加えて、 プレンダ一にてホモジネー トとし、 この一定量を 採取し、 放射活性を測定した。 また、 所要時間までに排泄さ れた糞、 及び尿は回収し、 放射活性を測定した。 以上の呼気 排泄量、 糞 · 尿排泄量、 及び体内貯留量の和をもって体内経 皮吸収量とした。 上記の試験結果を表一 5 — 2に示す。
    [0430] 表一 5 — 2_
    [0431]
    [0432] ( 48時間後) 表より明らかなように、 本発明の経皮吸収促進剤は薬物の 吸収促進効果に優れていることがわかる。
    [0433] 実施例 5 — 7 ク リ ーム
    [0434] ( 1 ) デキサメ タゾン 0. 025 %
    [0435] ( 2 ) プロピレングリ コール 8. 0
    [0436] ( 3 ) グリ セリ ン 5. 0
    [0437] ( ) 流動パラフ ィ ン 1. 0 ( 5 ) アジピン酸ジィ ソプ口 ビル '： 3. 0
    [0438] ( 6 ) ジメ チルステア リ ルア ミ ンォキ シ ド 5. 0
    [0439] ( 7 ) グリ セ リ ンモノ脂肪酸エステル 1. 5
    [0440] ( 8 ) 防腐剤
    [0441] ( 9 ) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト） 6. 0
    [0442] (10) 精製水 残余
    [0443] 〔製 法〕
    [0444] (6) に（1), (4), (5), (7), (8) を添加し、 7 0 'Cに加温し、 溶解混合する。 これを組成物 （ A ) とする。 （10)の一部に（2)， (3) を添加混合する。 これを組成物 （ B ) とする。 温度を 7 0 'Cに保ち、 組成物 （ B ) を攪拌しながら、 組成物 （ A ) を徐々に添加し、 予備乳化した後、 ホモ ミキサーで乳化する。 これを、 あらかじめ（10)の残部に（9) を添加分散しておいた ものに攪拌しながら加え、 冷却しク リームを得た。
    [0445] 比 _較例 5 — 4 ク リーム
    [0446] ( 1 ) デキサメ タゾン 0.025 %
    [0447] ( 2 ) プロ ピレングリ コール 8. 0.
    [0448] ( 3 ) グリ セ リ ン 5. 0
    [0449] ( 4 ) 流動パラフ ィ ン 1. 0
    [0450] ( 5 ) アジピン酸ジィ ソプ口 ピル 3. 0
    [0451] ( 6 ) グリ セ リ ンモノ脂肪酸エステル 1. 5
    [0452] ( 7 ) 防腐剤
    [0453] ( 8 ) 粘土鉱物 （ベン トナイ ト ） 6. 0
    [0454] ( 9 ) 精製水 残余 法〕
    [0455] 実施例 5 — 7 に準ずる。
    [0456] 試験例 5 - 3 ■
    [0457] 実施例及び比較例で諷整したク リームについて試験例 1 1 と同様にして血管収縮作用を比較した。
    [0458] 結果を表一 5 — 3 に示す。
    [0459] 表-— 5 - 3
    [0460]
    [0461] 表より明らかな様に実施例 5 — 7のク リームが血管収縮作 用に優れていることがわかる。
    [0462] 実施例 5 — 8 ゲル
    [0463] ( 1 ) イ ン ドメタシン 1， 0 %
    [0464] ( 2 ) エチルアルコール 50.0 ( 3 ) カルボキシビニルポリマー 1. 2 ( 4 ) ポひォキシエチレン （40) 1.5
    [0465] 硬化ヒマシ油
    [0466] ( 5 ) ジメ チルベへニルア ミ ンォキシ ド 1.0
    [0467] ( 6 ) ジイ ソプロバノールァ ミ ン 0.35 ( 7 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0468] (2) に（1), (4), (5) を溶解し、 これに、 （7) に（3) を溶解 したものを加えよ く混合する。 この混合物に（6) を添加し、 よ く攪拌混合しゲルを得た。
    [0469] 比較例 5 — 5
    [0470] ( 1 ) イ ン ドメ タ シン 1. 0 %
    [0471] ( 2 ) エチルアルコ ール 50. 0
    [0472] ( 3 ) カルボキ シビ二ルポリ マー 1. 2
    [0473] ( ) ポリ オキ シエチレン （40) 1. 5
    [0474] 硬化ヒマシ油
    [0475] ( 5 ) ジイ ソプロバノ ールァ ミ ン 0.35 ( 6 ) 精製水 残余 〔製 法〕
    [0476] 実施例 5 - 8 に準ずる。
    [0477] 比較例 5 — 6
    [0478] 市販のイ ン ドメ タ シン 1 %舍有の軟膏 （ゲル状外用剤） 。 試験例 5 — 4
    [0479] 上記ゲル基剤について試験例 1 一 2 と同様にして力ラゲ二 ン浮腫抑制率試験により その薬効を調べ比較した。
    [0480] 試験結果を表一 5 — に示す。 表一 5 — 4
    [0481]
    [0482] 表より明らかなように、 実施例 5 — 8 のゲル基剤は、 力 ゲニン浮腫抑制作用に優れている事がわかる。
    [0483] 試験例 6 - 1 .
    [0484] 表 6 — 1 に示した被験物質による薬剤の経皮吸収促進効果 を試験例 5 — 1 と同様にして.評価した。
    [0485] 表一 6 — 1
    [0486]
    [0487] 表中、 被験物質及び薬剤の欄の数値 （％) は水溶液中の濃 度を示す。
    [0488] 上表の結果から明き らかなよ う に、 本発明に係る実施例
    [0489] 6 - 1 〜 6 - 5 の被験物質 （経皮吸収促進剤） は薬剤の皮膚 透過促進効巣に著し く優れたものであることがわかる。
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲 h 少なく とも一種のァニオン性界面活性剤と、 ァニオン性 界面活性剤以外で分子内に窒素原子を有する、 少な く とも一 種の界面活性剤とを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進 剤。
    2. 薬効成分と、 請求の範囲第 1項記載の経皮吸収促進剤と を舍有する皮膚外用製剤。
    3. 少な く とも一種のァニオン性界面活性剤と、 分子内に窒 素原子を有さない、 少なく とも一種の非ィォン性界面活性剤 とを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進剤。
    4. 薬効成分と、 請求の範囲第 3項記載の経皮吸収促進剤と を舍有する皮膚外用製剤。
    5. 両性界面活性剤および半極性界面活性剤の群から選ばれ た少なく とも一種の界面活性剤と、 分子内に窒素原子を有す る、 少なく とも一種の非ィォン界面活性剤とを有効成分とす る薬効成分の経皮吸収促進剤。
    6. 薬効成分と、 請求の範西第 5項記載の経皮吸収促進剤と を舍有する皮癀外用製剤。
    7. 分子内に窒素原子を有する、 非イ オン性界面活性剤、 雨 性界面活性剤、 半極性界面活性剤及びカチオン性界面活性剤 からなる群から選ばれた少な く とも一種の界面活性剤と、 分 子内に窒素原子を有さない、 少なく とも一種の非ィォン性界 面活性剤とを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促進剤。
    8. 薬効成分と、 請求の範囲第 7項記載の経皮吸収促進剤と を舍有する皮膚外用製剤。
    9. ア ミ ンォキシ ドを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促 進剤。
    10. 薬効成分と、 請求の範囲第 9項記載の経皮吸収促進剤と を舍有する皮膚外用製剤。
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    EP0303713A1|1989-02-22|
    AU1298788A|1988-09-14|
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    EP0303713B1|1993-05-12|
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1988-08-25| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU KR US |
    1988-08-25| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB IT NL SE |
    1988-10-08| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1988901934 Country of ref document: EP |
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    1993-05-12| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1988901934 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP62/39756||1987-02-23||
    JP62039756A|JPH0759519B2|1987-02-23|1987-02-23|経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤|
    JP62/43954||1987-02-26||
    JP62043954A|JPH0755911B2|1987-02-26|1987-02-26|経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤|
    JP62/65298||1987-03-19||
    JP62065298A|JPS63230641A|1987-03-19|1987-03-19|Transcutaneous absorbefacient and external drug for skin containing said absorbefacient|
    JP62/65297||1987-03-19||
    JP62065297A|JPS63230640A|1987-03-19|1987-03-19|Transcutaneous absorbefacient and external drug for skin containing said absorbefacient|KR8871317A| KR900007659B1|1987-02-23|1988-02-22|경피 흡수촉진제 및 이를 함유하는 피부외용 제제|
    DE8888901934A| DE3880923D1|1987-02-23|1988-02-22|Perkutaner absorptionspromotor und dermatologische zusammensetzung fuer externe anwendung.|
    EP88901934A| EP0303713B2|1987-02-23|1988-02-22|Percutaneous absorption promoter and dermatologic preparation for external use|
    DE3880923T| DE3880923T3|1987-02-23|1988-02-22|Perkutaner absorptionspromotor und dermatologische zusammensetzung für externe anwendung.|
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